乙型肝炎诊治的三个视角

　　 中华医学会感染病学分会副主任委员 成 军

　　一直以来，医学界对乙型肝炎的研究与认识从没有停下过脚步。随着各项研究的深入进行，临床医生如果能从病毒、免疫与疾病三个角度看待乙型肝炎，对提高该病的诊治水平将大有裨益。

　　不要忽视病毒准种的存在

　　乙型肝炎病毒表面抗原基因序列存在差别，抗原和抗体之间发生免疫反应并存在差别，根据这些差别分成一系列“血清型”。最近，日本一教授提出“基因型”的差别，共有8种。上述两个概念都是反映不同患者之间存在差别，临床也很重视患者之间病情的差异，即不同患者乙肝病毒存在差别。但是对同一位患者体内病毒究竟是什么样关注不够——这就是“准种”的差别。

　　乙型肝炎病毒在长期复制过程中，由于逆转录过程其多聚酶缺乏严格的校正机制，从而产生自发点突变，造成子代病毒基因序列之间的微小差别，因而血清中的乙型肝炎病毒基因序列是不同的。这种差别一般小于全长基因组的5%。

　　有微小基因序列差别，但序列十分相近的乙型肝炎病毒组成病毒群，这一病毒群时刻处于动态变化之中。乙型肝炎病毒的这种存在状态称为准种（quasispecies）。

　　病毒准种有4个要素：1.存在差别。2.基因序列十分相近。3.每个病毒就是一个种群。4.不同基因序列组成不均一的病毒群，有的病毒准种数目多，所占比例大，为优势种群，有的为劣势种群，这种状态不是一成不变的，总是处于动态变化中。

　　准种实质是进化的一种生存优势，病毒最大限度地“制造”自己的大量变异序列，这些序列中可能包括了潜在有用的变异体，对抗病毒药物有抵抗能力。准种能逃避CTL攻击和诱导免疫耐受，当环境改变后病毒可以快速作出反应，从而保证其在宿主体内的生存。病毒准种的复杂度越大，治疗难度就可能越大。

　　国外曾做过干扰素治疗发生HBeAg血清转换期间HBV准种变化的研究。通过对3386个序列进行分析发现，与未发生血清转换者相比，HBeAg血清转换者的转换前病毒序列多样性高2.4倍（P=0.0183）；前-C/C区基因置换速率高10倍（P< 0.0001）。

　　发生HBeAg血清转换后，病毒多样性显著升高 （P<0.0001），提示：HBeAg血清转换前准种多样性的增高可能与打破免疫耐受有关。我国上海学者通过拉米夫定治疗早期HBV观察RT区准种的变化，结果发现，治疗4周时应答者的准种复杂性和多样性明显低于无应答者（P < 0.01）。准种复杂度、多样性高的患者，治疗效果不好，长期治疗易出现病毒学反跳。

　　免疫控制乙型肝炎病毒感染

　　乙型肝炎病毒感染与免疫密切相关，感染时机不同，结局完全不同。如新生儿免疫功能不健全，转变为慢性乙型肝炎的危险性为90%；婴儿或小于5岁的儿童转变成慢性的危险为25%~30%；免疫健全的危险性<10%。HBV感染后恢复的病人（抗-HBc+,HBsAg-,抗-HBs-/+），免疫抑制治疗后，HBV可再激活。

　　促进HBV再激活的药物有：肾上腺皮质激素及其他免疫抑制剂，化疗药，针对免疫功能的免疫靶向治疗。因此需要向肿瘤科、血液科和免疫治疗科的医生强调，对于HBsAg阳性患者，治疗前要用上抗病毒药物。国外一项研究表明，8位乙肝表面抗原阳性的患者接受骨髓移植，6个月后停用免疫抑制剂，1.7~13.3月后，患者出现肝炎发作。

　　恢复特异性细胞免疫反应是持久控制HBV的关键。国外曾做过临床动态观察，当HBV特异性CD8T细胞应答弱于病毒感染时，病人处于免疫耐受期；HBV特异性CD8T细胞应答与病毒感染相当时，病人处于免疫清除期；HBV特异性CD8T细胞应答强于病毒感染时，处于非复制期（血清转换），此时为持久应答。

　　充分认识乙肝的难治性

　　“乙型肝炎是一个难治性疾病”，医生应该充分认识到这一点。

　　患者往往对乙肝治疗的长期性、复杂性认识不够，医生需要加强对患者的教育。另外，医生不能过分看重那些生化、免疫、组织学等实验室指标。如某患者几年前患有慢性乙肝，后转氨酶正常。最近，该患者转氨酶仍然正常，但出现轻度肝硬化倾向，医生陷入治还是不治的矛盾中。实际上，指标是动态且阶段性的，减缓患者的病情进展才是最重要的目标。美国、中国、亚太等乙型肝炎治疗指南在提到治疗目标时是一致的，即减少肝硬化、肝癌、肝脏失代偿的发生，让患者活得更长、更好。

　　核苷类药物治疗可以延缓肝硬化患者的疾病进展，降低肝癌的发生，中国指南对核苷（酸）类似物长期治疗疗程有如下建议：进行化学、血清学标志、HBV DNA等监测，前3个月每月查，此后每3个月查。基本疗程为1年，然后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段。巩固阶段分两类情况，HBeAg阳性者至少治疗12个月，即共需要24个月；HBeAg阴性者，至少要18个月，即要使HBeAg转阴，疗程至少需要30个月。

　　临床治疗的最高目标是HBsAg血清转换，但HBsAg消失/血清学转换并不意味着完全治愈，HBsAg在肝组织消失也不意味着病毒完全消除。香港的一项调查发现，即使HBsAg转阴，仍有1/3的患者血清里有病毒存在。

　　慢性病毒性肝炎合并脂肪肝：诊治思路需多元化

　　上海交大医学院附属新华医院消化内科主任 范建高

　　全球超过5亿的人口存在乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染，其中一半以上的HBV携带者在中国，慢性HCV感染在中国亦不少见。然而仅有部分慢性病毒性肝炎患者最终发展为肝硬化和肝癌。为此，有必要探讨加重慢性病毒性肝炎患者肝组织学损伤以及导致其预后不良和抗病毒治疗应答差的危险因素，而酒精性和非酒精性脂肪肝可能就是这类危险因素之一。

　　脂肪肝的潜在危险不容忽视

　　流行病学调查表明，脂肪肝已呈全球化流行趋势，肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒更为重要。当前日益增多的主要是与胰岛素抵抗密切相关的非酒精性脂肪肝，后者现已成为发达国家慢性肝病的重要病因。在上海、广州等富裕地区，普通脂肪肝的患病率已高达15%，并有不断增加和低龄化趋势。

　　尽管高达80％以上的非酒精性脂肪肝可能为单纯性脂肪肝，影响其预后的主要因素是糖尿病和动脉粥样硬化以及代谢综合征相关恶性肿瘤而非肝硬化，但是如果单纯性脂肪肝已发展到非酒精性脂肪性肝炎阶段或肝脂肪变发生在慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎等其他慢性肝病个体，那么肝硬化和肝癌及其相关死亡将会大大增加。

　　数量巨大的慢性病毒性肝炎和脂肪肝患者的存在以及每年数以百万计的新发病例，给国家带来沉重的疾病负担，使我国的疾病预防控制体系与医疗救助系统面临巨大压力，对社会稳定以及经济发展有着不容忽视的直接或潜在的危害。为此，急需重视慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的临床诊治及科学研究。

　　诊断与疗效评估是当前难点

　　尽管国内外就慢性病毒性肝炎和脂肪肝分别制订了较为详细的诊断标准，但目前所推荐的这些疾病的诊断依据均是排他性的，旨在用于剔除混杂因素来进行临床科研和临床试验。而且，临床上更多的情形可能是嗜肝病毒、酒精中毒和脂肪中毒等两种及两种以上肝损因素混合存在，兼顾生物—心理—社会的现代医学模式，我们应从“一元论”的诊断思维向“多元论”转变。就一特定肝病患者而言，通常很难明确其肝损伤具体的病因、诱因和危险因素或者什么是当前主要与次要的损肝因素。为此，当嗜肝病毒现症感染与酒精滥用、肥胖症及其相关代谢紊乱并存时，对其肝病性质的判断通常非常困难，至今尚乏慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的诊断和鉴别诊断标准。

　　面对健康查体肝酶增高的原因和慢性肝脏疾病谱的改变，以及多种损肝因素在同一个体的不同组合，推测目前所见肝病患者的临床特征、治疗转归和预后肯定会与原先的慢性病毒性肝炎和狭义的脂肪性肝病有所不同，如何正确处理这些患者已成为当前肝病诊治和疗效评估及监测的难点和热点。尽管肝活检有助于肝损程度及其病因的判断，但是如果没有全面收集临床资料，客观分析和评估相关检查结果并观察戒酒、减肥和抗病毒治疗的反应，那么我们就很可能对患者肝病的性质做出片面甚至是错误的判断。

　　抗病毒治疗与基础治疗相互配合

　　尽管肝脂肪变可能并不影响基因3型或2型丙肝患者干扰素的抗病毒治疗应答，并且成功的抗病毒治疗还可使肝脂肪变消退（除非患者同时合并肝脂肪变的其他危险因素），但是肥胖、酒精滥用和肝细胞脂肪变肯定可影响基因1型和4型丙肝患者干扰素抗病毒治疗的持续病毒学应答。肥胖、饮酒和肝脂肪变理应也会影响乙肝患者抗病毒治疗效果，戒酒、减肥、防治肝脂肪变则可望改善肝组织学损害并提高抗病毒治疗效果。

　　抗病毒治疗对于慢性病毒性肝炎患者虽然非常重要，但是多数患者仅在戒酒、减肥等基础治疗半年后，再根据需要决定是否有必要抗病毒治疗。抗病毒治疗无效者，需警惕代谢紊乱和酒精中毒可能是其肝损的主要原因。合并高脂血症和脂肪肝的慢性病毒性肝炎患者可安全接受减肥手术和他汀类降血脂药物治疗，以防止糖尿病和动脉硬化相关并发症。对于合并肥胖和脂肪肝的慢性病毒性肝炎患者，成功减肥可能在不影响血清病毒滴度和亚型的情况下，显著改善此类患者的肝损伤。

　　抗结核药物肝损害防治原则

　　山西省吕梁医学会感染病学专业委员会主任委员 马丽英

　　抗结核药物的肝损害有两种原因：肝细胞中毒性损害，肝细胞过敏性损害。应用抗结核药过程中，若有乏力、食欲不振、恶心、厌油、肝区不适或疼痛，应立即检查肝功能。如肝功能异常，首先要鉴别是药物性肝炎，还是其他肝炎。前者用药前肝功能正常，各种病原标志物阴性，且肝功能异常，多数伴有其他过敏反应。药物激发试验有助于鉴别。因此，在使用抗结核药之前，必须给病人化验肝功能，必要时应化验HBVM。

　　有肝脏疾患的患者抗结核药物的选择应用原则：

　　1.选择不引起肝损害的抗结核药物

　　如SM、KM、阿米卡星、CPM、VM、EVM、CS均为不引起肝损的药物，使用时药物剂量不需改变。

　　2.慎用损肝少的抗结核药物

　　如INH、MEB、喹诺酮类药物。

　　使用损肝少的药物时要注意严密观察肝功能变化，每5~7天复查一次肝功能。

　　3.不用（忌用）损肝多的抗结核药物

　　如RFP、PZA、TH（1321、1314）、PAS、TB1。另外，肝硬化的患者比较好不用INH，因其易诱发肝昏迷。

　　抗结核药物肝损害的预防：

　　1.凡结核病人应用抗结核药物之前，均应常规做肝功能检查。初次化验肝功能正常，也无肝炎症状者，在服用抗结核药物过程中每20~30天复查肝功能一次，尤其用药前2月之内，更应注意观察肝功能情况。

　　2.HBVM阳性患者需禁用RFP，尽量使用不损肝或损肝少的抗结核药。因病理学已经证实：HBV携带者的肝细胞均有不同程度的病理改变。

　　3.凡有肝脏病史的结核病患者，要选择应用损肝少的抗结核药物，用药过程中要严密监测肝功能变化。

　　4.老年、女性、营养不良和嗜酒者，缺氧的肺结核患者，高原地区的肺结核患者，是抗结核药物损肝的高危人群，应少用或慎用损肝多的抗结核药物，治疗中要严密监测肝功能。

　　5.改变用药方法，减少用药剂量，可以减轻损肝作用。

　　6.预防性治疗：用药物来预防抗结核药物的肝损害文献报道较多，临床也有很多这样的实践。如葡醛内酯与联苯双酯联合应用，也可应用硫普罗宁、甘草酸二铵等药物来预防抗结核药物引起的肝损害发生。

　　慢性丙肝抗病毒治疗策略

　　北京地坛医院肝病中心主任 谢 雯

　　2009年美国消化疾病周（DDW）报告：目前，世界范围内确诊的丙型病毒性肝炎患者人数已高达1.3亿，且每年有300万左右的新增病例。根据生育高峰期的人口数目推断，严重肝病患者人数将在2019年达到高峰，约为2亿。

　　近年来，对于丙肝病毒（HCV）感染的治疗取得了令人鼓舞的进展，包括治疗更加经济有效，利巴韦林（RBV）抗病毒治疗的重要性获得了证实，不同HCV基因型和不同人种对治疗的病毒学应答差异得以确认。

　　个体化治疗成为抗病毒首选

　　美国肝病学会2009年版丙肝指南指出：应该根据肝脏疾病严重程度、可能的严重不良反应、获得治疗应答的可能性、是否合并其他疾病、患者的治疗意愿等因素，进行个体化治疗；治疗慢性HCV感染者的最佳方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林，在开始治疗时或治疗前不久以及治疗的第12周，应该应用敏感的定量方法检测HCV-RNA。

　　目前也有学者提出根据患者病毒学应答来指导临床治疗——应答指导治疗（Response Guide Therapy，RGT）策略。

　　RGT策略：在开始抗病毒的基线及开始治疗的第4、12、24、48周和停药后24周对患者进行评价和管理，以便选择个体化治疗方案。应答指导治疗策略的优点是可以更精确地预测治疗转归，使慢性丙肝患者有信心坚持疗程，从而提高持续病毒学应答率。它有助于对所有的慢性丙肝患者开展有针对性的个体化治疗，并通过强化治疗方案提高难治性患者的持续病毒学应答率，改善患者预后状况和生活质量。

　　对基因1型与4型HCV感染者的治疗方案

　　应用聚乙二醇干扰素与利巴韦林治疗的疗程为48周；聚乙二醇干扰素α-2a的剂量为180μg皮射每周1次，联合利巴韦林1000mg（体重≤75kg）或者1200mg（体重>75kg）；聚乙二醇干扰素α-2b的剂量是1.5μg/kg皮射每周一次，联合利巴韦林的剂量分别为800mg（体重＜65kg），1000mg（体重65～85kg），1200mg（体重85～105kg），1400mg（体重>105kg）。

　　对于没有获得早期病毒学应答（EVR，即在治疗12周时HCV-RNA降低幅度小于2log）者，可以停止治疗。

　　对于没有获得完全EVR（12周时HCV-RNA检测不到）的患者，24周时应该再次检测HCV-RNA，如果HCV-RNA仍然阳性，应该停止治疗。

　　对于基因1型且病毒清除较慢者（即12～24周之间HCV-RNA转为阴性），疗程应延长到72周。

　　治疗48~72周并且治疗结束时HCV-RNA检测阴性的基因1型患者，治疗结束后24周应再次检测HCV-RNA以评价有无持续病毒学应答（SVR，即HCV-RNA在治疗停止后24周仍阴性）。

　　对基因2型或3型HCV感染者的治疗方案

　　应使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗24周，利巴韦林的剂量800mg，治疗到24周并且HCV-RNA定量检测阴性者，24周后应该再次检测HCV-RNA以评价有无SVR。对于获得SVR的HCV相关肝硬化患者，无论何种基因型，均应该继续每6～12个月进行一次HCC监测。

　　展望 在今年DDW上，美国芝加哥大学医学中心詹森（Jensen）教授对于丙型肝炎治疗提出4点建议：1.根据患者病毒学应答“量体裁衣”，采用个体化治疗方案。2.在治疗中联合应用蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂。3.进一步评估生物人工肝的作用。4.逐渐从治疗中去除干扰素和利巴韦林。

　　如何处理肝硬化门脉高压出血

　　山西省汾阳医院传染病区副主任 张耀武

　　无论是病毒性肝炎还是脂肪性肝病引起的肝脏疾病的慢性发展，最终将演变成门脉高压症，导致各种并发症的发生，其中胃、食道静脉曲张破裂出血是最常见的危急重症。

　　加强对静脉出血的预测是基础

　　下列因素是预测出血的重要指标。1.门静脉压力（HVPG）升高超过1.33~1.60kpa（10~12mmHg）以上是静脉曲张形成和出血所必需的条件，也是判断肝硬化生存预后的一项很好的指标，是决定因素。另一方面，门静脉压力的突然升高会导致曲张静脉压的增加。影响调节门脉压的重要因素是饮食，餐后内脏充血可导致HVPG显著升高。其他因素包括饮酒、中度体力活动等。其次肝硬化病人HVPG还有昼夜节律变化。2.曲张静脉大小增加、曲张静脉压力增加也是判断出血危险性的有力指标。3.曲张静脉厚度及覆盖它的食道黏膜厚度，在静脉曲张破裂的发生中也起重要作用。内镜检查中预示出血的“红色征”现在被认为就是曲张静脉壁极薄的部位。4.血容量的增加和腹水也明显增加出血风险。

　　但在基层医院，以上肝脏血流动力学创伤性检测方法开展较困难。而了解非创伤性检测方法，例如多普勒超声及胃镜检查显得更为实用。在门静脉右支≥12.1mm、左支≥11.1mm、主干≥14.0mm、脾静脉内径≥7.0mm、门静脉平均流速≥13.60cm/s、门静脉血流量≥1440.10ml/min、脾静脉平均流速≥15.50cm/s、脾静脉血流量≥932.10ml/min，就应考虑门脉高压。

　　有效进行出血预防是保障

　　1.一旦曲张静脉形成，预防出血就刻不容缓。目前不推荐应用药物预防食道静脉曲张的发生。对于仅有小的食道静脉曲张的病人也不主张用药物预防首次出血，因为对这种情况的疗效尚不肯定。对于已经出现中~大的食道静脉曲张的病人，应当首选药物治疗，以预防首次出血（一级预防）。药物治疗的目标：降低门脉压力，随之而降低曲张静脉内压力。可用药物：β受体阻滞剂、酯、α2肾上腺素能受体阻滞剂、螺内酯、己酮可可碱和吗多明等。不推荐单用酯。

　　2.一旦发生过一次静脉曲张破裂出血，则在此后1～2年发生再次出血的危险性高达60％以上。因其开展预防静脉曲张出血后复发的治疗（二级预防）非常重要。从已有资料看，套扎术是比较值得推荐的方法。TIPS比较好作为肝病晚期病人进行肝移植的一种过渡方式。分流手术只用于有选择的Child-Pugh A或B级肝硬化病人。

　　规范急性出血的处理是关键

　　患者一旦入院，首先需对其肝硬化储备功能进行Child分级，条件许可应进入重症监护室。1.绝对卧床休息，平卧位并将下肢抬高；注意保温；大量出血者应禁食；对肝病患者忌用、巴比妥类药物；必要时吸氧，保持呼吸道通畅。2.积极补充血容量：血红蛋白<80g/L，收缩压低于90mmHg时应输入出血量2/3或3/4鲜血量，但门脉高压病人输血过多可升高门脉压诱发再出血，故不宜多输。注意避免输血、输液过多引起急性肺水肿、脑水肿或诱发再次出血。3.应迅速控制出血，并采取其他措施预防肝功能恶化及其他并发症和肝性脑病、感染的发生。

　　药物治疗仍是控制出血的第一线疗法，首选垂体后叶素与甘油合用，经济许可可选生长抑素及其同类物奥曲肽。如治疗过程中仍有大出血，应该用三腔管暂时压迫止血。在出血基本停止或明显减少、病人一般情况基本稳定时，进行急诊胃镜检查（一般在12~24小时以内）明确诊断。如出血是由于食管静脉曲张破裂出血引起的，出血一旦停止，可在诊断同时做内镜下圈套（皮圈或尼龙线结扎），如仍有活动性出血，应注射硬化剂。内镜治疗仍不能控制出血，肝功能较好者（ChildA级）可考虑急诊手术。我们主张在第一次内镜治疗后即开始服用降门静脉压力药物以达到预防再出血目的。内镜治疗不适合用于预防第一次出血，而应采取服用降门静脉压力的药物。

　　链 接

　　病毒学应答指标定义

　　快速病毒学应答： 治疗4周，HCV RNA载量低于检测下限（LLD）。

　　完全早期病毒学应答：治疗12周，HCV RNA载量低于LLD。

　　部分早期病毒学应答：治疗12周，HCV RNA下降>2log10IU/mL（或相当的拷贝/mL，下同），但未低于LLD。

　　治疗结束时病毒学应答：治疗结束时HCV RNA载量低于LLD。

　　持续病毒学应答：达到ETVR，停药随访24周仍维持HCV RNA载量低于LLD。

　　复发：达到ETVR，但停药后HCV RNA又可被检出。

　　突破：治疗期间曾出现HCV RNA低于LLD，但继续治疗HCV RNA又可被检出。

　　无应答：治疗24周，HCV RNA仍可被检出。